Sebuah artikel yang berjudul sangat menarik First pig kidney transplant in a person: what it means for the future telah terbit dalam Nature edisi 22 Maret 2024 (dikoreksi 28 Maret 2024), ditulis oleh Smriti Mallapaty dan Max Kozlov./1/
Artikel tersebut di atas melaporkan ihwal operasi xenotransplantasi pertama organ ginjal babi ke manusia ("a person") telah sukses. Maka muncullah harapan-harapan bahwa tak lama lagi pengujian-pengujian klinik yang lebih besar lagi atas transplantasi organ-organ babi ke manusia akan menjadi suatu kenyataan.
Xenotransplantasi -- transplantasi organ-organ hewan asing non-manusia ke tubuh manusia -- tersebut di atas dilakukan pada seorang pria lansia (62 tahun), "a person", bernama Richard Slayman, orang Massachusetts, Amerika, yang telah mengalami gagal ginjal tahap akhir, dan sedang menjalani cuci darah dengan teratur.
Operasi transplan ginjal babi ini dilakukan 16 Maret 2024 di Massachusetts General Hospital. Setelah operasi ini, perlahan terlihat Slayman mulai pulih karena organ ginjal babi yang sudah dicangkok pada dirinya bekerja dengan baik. Proses filtrasi darah yang menghasilkan limbah berlangsung baik, dan urin terbentuk untuk membuang limbah.
Babi miniatur (babi mikro, "micropigs") yang ginjalnya diambil untuk Slayman dikembangbiakkan oleh suatu firma bioteknologi eGenesis di Cambridge, Massachusetts. Menurut kepala eksekutif Qihan Biotech di Hangzhou, China, dan salah seorang pendiri firma eGenesis, Luhan Yang, organ-organ babi-babi donor aman bagi manusia dan berfungsi dengan baik seperti yang diharapkan.
Loh, apakah aman begitu saja bagi manusia? Tentu tidak. Xenotransplantasi adalah suatu prosedur dan proses medis yang panjang, yang hasil-hasilnya pada manusia juga perlu dimonitor jangka panjang, bahkan bisa mencakup keseluruhan sisa kehidupan para manusia resipien.
Di dua bagian akhir tulisan ini, kita akan fokus pada bioteknologi dan teknik editing gen CRISPR-Cas9 yang memungkinkan keberhasilan suatu xenotransplantasi. Uraiannya tentu dibatasi pada hal-hal yang relevan dengan subjek tulisan ini.
Definisi
Pertama-tama harus jelas dulu, bahwa sebetulnya xenotransplantasi bukan hanya mencakup organ-organ, tapi juga sel-sel individual yang hidup dan tisu (sekumpulan sel yang memiliki struktur yang serupa dan berfungsi bersama sebagai satu unit) dari hewan-hewan asing non-manusia, yang dipakai untuk menangani kondisi-kondisi medis yang serius dalam diri manusia./2/
FDA (BPOM) Amerika mendefinisikan xenotransplantasi dengan luas. Berikut ini.
Xenotransplantasi adalah "prosedur apapun yang mencakup transplantasi, implantasi atau infusi ke dalam diri seorang manusia sebagai resipien: (a) sel-sel yang hidup, tisu, atau organ-organ dari suatu hewan non-manusia sebagai sumbernya, atau (b) fluida atau cairan-cairan tubuh manusia, sel-sel manusia, tisu manusia, atau organ-organ manusia, yang telah berkontak ex-vivo ["di luar tubuh suatu organisme yang hidup"] dengan sel-sel, tisu atau organ-organ hewan non-manusia yang hidup./3/
Selanjutnya, kita musti bertanya juga, mengapa untuk xenotransplantasi organ ginjal, hewan babi yang dipilih, bukan hewan lain. Menurut National Kidney Foundation (NKF), Amerika, hewan babi dipilih karena hewan inilah yang paling memberi harapan. Mengapa? Lantaran babi tersedia banyak dan luas, memiliki organ ginjal yang serupa dengan organ ginjal manusia, dan memiliki suatu risiko rendah dalam mentransfer penyakit dari hewan ke manusia.
Risiko-risiko
Apa saja risiko-risiko xenotransplantasi bagi keamanan manusia, yang perlu diwaspadai? Sedikitnya, ada tiga risiko. Yakni:
• Risiko infeksi pada manusia yang berasal dari organ-organ hewan-hewan asing yang dapat mengandung bibit-bibit penyakit atau patogen-patogen khusus dalam tubuh hewan asing, yang dapat menyebar luas di antara populasi manusia lewat transplantasi;
• Risiko penolakan dan penyerangan organ asing baru oleh sistem imun tubuh manusia, karena hewan-hewan memiliki kode genetik yang berbeda dari kode genetik manusia.
Untuk merendahkan risiko penolakan ini, para peneliti membuat modifikasi-modifikasi kecil pada DNA hewan donor supaya lebih cocok dengan gen-gen manusia; jadi, menemukan kode genetik yang benar untuk menghindarkan penolakan atau penyerangan dan dampak jangka panjang dari editing gen-gen sangatlah penting;
• Risiko organ ginjal hewan asing non-manusia tidak dapat memenuhi semua peran dan fungsi ginjal manusia yang banyak. Bukti-bukti awal xenotransplantasi organ ginjal hewan babi yang (dengan izin khusus dari FDA dan lembaga-lembaga peninjauan etis) telah diujicoba ke dua orang yang otak masing-masing sudah tidak berfungsi, memperlihatkan kesanggupan ginjal babi untuk menjalankan fungsi-fungsi dasariah dalam tubuh manusia, yang mencakup penyaringan atau filtrasi limbah darah dan membuat urin.
Selain risiko-risiko tersebut di atas, adakah masalah-masalah etika dalam suatu xenotransplantasi? Ada sedikitnya lima masalah etis. Berikut ini.
Masalah-masalah etis
Menurut NKF, ada hal-hal etis yang serius dipertimbangkan jika suatu xenotransplantasi mau dijalankan.
• Privasi pasien. Orang ("a person") yang dengan ikhlas menerima transplan organ-organ hewan asing dalam riset xenotransplantasi akan dimonitor untuk jangka waktu yang panjang. Seperti sudah ditulis di atas, pemonitoran ini bahkan dapat dilakukan selama mereka masih hidup. Hal ini dapat membuat orang penerima organ hewan non-manusia merasa kesehatan mereka dipertontonkan kepada orang-orang lain. Selain itu, untuk mencegah penyebaran bibit-bibit penyakit dan infeksi patogen-patogen dari hewan non-manusia lewat xenotranplantasi, keluarga, sahabat dan orang-lain, juga dokter-dokter bedah, yang pernah kontak langsung dengan si manusia resipien, perlu juga dipantau.
• Bahaya psikologis. Sejumlah orang dapat tidak menerima pilihan seseorang lain untuk menerima suatu xenotransplan atau terlibat dalam riset di bidang ini. Hal yang memang menyedihkan jika si pasien mengalami cercaan, pembulian, atau bentuk-bentuk kesewenang-wenangan lain dari orang-orang lain.
• Distribusi yang adil organ-organ transplan. Memakai organ-organ hewan dapat meningkatkan jumlah ketersediaan organ-organ untuk ditranplantasi. Alhasil, hal ini dapat memperpendek daftar tunggu ("waiting list") yang sangat panjang dan meningkatkan jumlah kehidupan yang berhasil diselamatkan. Namun, bagaimana kita dapat yakin bahwa organ-organ ditawarkan dengan fair kepada pasien-pasien? Siapa yang harus memutuskan pasien mana yang akan mendapatkan sebuah ginjal manusia yang didonorkan dan siapa yang akan menerima organ seekor babi?
• Kesejahteraan hewan. Untuk xenotransplantasi, hewan-hewan dikembangbiakkan dan dipelihara dalam sebuah laboratorium. Lingkungan yang steril ini membantu mencegah risiko infeksi terhadap manusia. Tetapi lingkungan lab ini dapat tidak menopang kesejahteraan menyeluruh hewan-hewan yang dipelihara dan dibesarkan. Tambahan pula, gen-gen hewan memerlukan pengeditan untuk menurunkan tingkat risiko penolakan organ asing dalam tubuh manusia. Jika hewan diperlakukan secara demikian untuk memberi manfaat kepada manusia, jelaslah perdebatan akan muncul tak pernah habis.
• Pertimbangan religius dan kultural. Sumber yang paling memberi harapan untuk ginjal-ginjal hewan adalah babi. Akan tetapi, beberapa agama dan kebudayaan dapat mempertahankan aturan-aturan yang ketat dalam melawan manusia yang berinteraksi dengan hewan babi. Tentu saja, akan selalu ada kekecualian jika yang sedang dipertaruhkan adalah nyawa manusia yang perlu diselamatkan --- bagaimanapun juga, hal ini tetap menjadi sebuah topik lain yang terus diperdebatkan.
Bioteknologi
Apakah bioteknologi itu?
Jika diformulasikan paling sederhana, bioteknologi adalah "teknologi yang dibangun berdasarkan biologi", dengan memanfaatkan dan mengendalikan proses-proses selular dan biomolekular untuk mengembangkan teknologi-teknologi dan produk-produk yang membantu meningkatkan kualitas kehidupan kita dan kesehatan planet Bumi./4/
Jika didefinisikan seluas-luasnya, bioteknologi adalah "penggunaan dan penerapan kemajuan-kemajuan dalam biologi molekular bagi kesehatan manusia dan kesehatan hewan-hewan, agrikultur, lingkungan hidup, dan usaha-usaha manufakturing biokimiawi."/5/
Revolusi bioteknologi, yang diberi bahan bakar oleh sekuensing genom manusia, akan berdampak pada setiap segi cara kita hidup, mulai dari lingkungan hidup kita, sampai ke apa yang kita makan, bagaimana kita mendiagnosa dan menangani penyakit. Dus, biotek telah meningkatkan kualitas kehidupan kita.
Dalam dasawarsa mendatang, ketika kemajuan dan perkembangan dalam biotek makin cepat berlangsung, cakupan dan volume dampak-dampak biotek bahkan akan lebih besar lagi.
Dalam abad mendatang, kekuatan pendorong yang besar bagi kemajuan biotek adalah pemanfaatan yang strategis informasi genomik. Dengan lengkapnya proyek genom manusia, pemahaman lebih jauh tentang tujuan dan kegunaan gen-gen dan bagaimana produk-produk gen-gen ini berrelasi dan berinteraksi, akan mengubah dengan luas praktek-praktek kedokteran dan pengobatan.
Lewat biotek -- sebagai bidang batas lintas ilmu antara biologi, enjiniring, kedokteran dan pengobatan, dan sains tetumbuhan -- adalah mungkin untuk kita sekarang menemukan obat-obat baru lewat temuan-temuan dalam kajian-kajian terhadap bakteri, ragi dan serangga produk-produk buah-buahan dan sayur-mayur, yang dijadikan target-target terapeutik yang penting. Diagnostik chip DNA, terapi sel dan gen, enjiniring tisu, akan muncul dalam sepuluh tahun mendatang sebagai produk-produk biotek yang penting.
Sekarang ini, biotek telah menghasilkan lebih dari 250 produk perawatan kesehatan, dan vaksin-vaksin yang tersedia untuk pasien-pasien; dan banyak di antara produk-produk biotek digunakan untuk mengobati penyakit-penyakit yang sebelumnya tidak dapat diobati.
Selain itu, biotek sekarang ini sedang membantu menyembuhkan dunia dengan menggunakan bangunan genetik ("genetic makeup") kita sendiri untuk menyembuhkan dan memberi panduan-panduan bagi riset-riset kesehatan dan penyakit-penyakit.
Riset-riset biotek di bidang tersebut di atas telah berhasil menurunkan jumlah penyakit-penyakit infeksius, menciptakan instrumen dan peralatan yang dapat lebih persis mendeteksi penyakit, memerangi penyakit-penyakit yang serius dan ancaman-ancaman sehari-hari yang sedang dihadapi dunia masa kini yang sedang berkembang. Biotek modern juga telah menyediakan produk-produk dan teknologi-teknologi terobosan untuk memerangi penyakit-penyakit yang langka dan memperlemah.
Teknik pengeditan gen CRISPR-Cas9/6/
Pada bagian ini, kita tidak perlu masuk ke segi-segi teknis dalam menjalankan metode CRISPR dalam pengeditan gen-gen. Itu kita serahkan kepada para ilmuwan peneliti saja. Ada satu hal saja yang perlu dikemukakan. CRISPR adalah sebuah metode yang dibangun berdasarkan mekanisme pertahanan diri purba yang dengannya sebuah bakteri membinasakan DNA dalam virus-virus penyerbu. Berikut ini, kita fokus pada pemanfaatan teknik CRISPR dalam xenotransplantasi organ-organ hewan babi ke manusia.
Dibandingkan tikus atau binatang pengerat lainnya, babi ternyata adalah hewan yang paling dekat dengan fisiologi dan genetika manusia. Alhasil, babi potensial lebih bermanfaat sebagai sebuah model organisme dalam usaha-usaha menyembuhkan manusia dari banyak penyakit. Termasuk penyembuhan lewat transplantasi organ babi (ginjal, hati, jantung, dll.) ke dalam tubuh manusia. Risiko dan masalah etis yang timbul dari suatu xenotransplantasi organ babi sudah diuraikan di atas.
Perlu kita ketahui, berkaitan dengan eksperimen obat-obatan untuk manusia dengan menggunakan babi biasa yang bertubuh besar, ada masalah. Karena ukuran normal tubuh babi dewasa besar, ada masalah ekonomi yang muncul jika babi bertubuh besar dijadikan model hewan dalam rangka mengujicoba obat-obatan (tahap praklinis) yang selanjutnya akan diberikan atau diujicoba kepada manusia (tahap klinis). Biayanya jelas jadi lebih tinggi ketika obat-obatan yang berdosis besar digunakan pada babi dewasa untuk mengujicoba obat-obatan.
Selama ini babi dewasa jenis Bama yang beratnya sekitar 35-50 kg digunakan dalam eksperimen-eksperimen laboratorium. Sedangkan babi dewasa yang diternak beratnya melebihi 100 kg per ekor, sehingga tidak ideal untuk digunakan. Para saintis menginginkan babi yang bobot per ekornya jauh lebih ringan ketimbang babi Bama. Nah, untuk kebutuhan ini bioteknologi diperlukan.
Institut Genomik Beijing (IGB) sejak satu hingga dua dekade lalu telah meng-klon babi-babi tetapi tidak dengan cara yang tradisional. Klon babi-babi ini diambil dari sel-sel janin seekor babi Bama. Tetapi sebelum para saintis IGB memulai proses kloning ini, mereka menggunakan enzim yang dikenal dengan nama TALENs (“Transcription Activator-Like Effector Nucleases”) untuk me-nonaktifkan salah satu dari dua copy gen reseptor hormon pertumbuhan (“Growth Hormone Receptor Gene”, atau gen GHR) di dalam sel-sel janin. Alhasil, tanpa gen GHR ini, sel-sel tidak menerima sinyal-sinyal “pertumbuhan” selama kurun perkembangan janin-janin; dan ini menghasilkan babi-babi hidup yang bantut, tidak bisa besar. Artinya, klon dihasilkan dengan melewati teknik mengedit gen, atau teknik “gene-editing”.
Jadilah para saintis di IGB berhasil menciptakan dan mengembangbiakkan babi-babi mungil (atau babi-babi mikro, "micropigs", atau babi-babi miniatur) dengan cara mengawinkan klon-klon babi mungil jantan dengan babi-babi Bama betina yang normal. Dari pengembangbiakan ini, hanya separuh yang berhasil dikandung dan dilahirkan normal sebagai babi-babi mungil. Meskipun demikian, teknik baru ini jauh lebih efisien ketimbang mengulangi sepenuhnya prosedur kloning yang biasa. Selain itu, masalah-masalah kesehatan yang mungkin muncul terkait dengan kloning, dapat dihindari. Di antara generasi keduapuluh babi-babi yang mengalami pengeditan gen, IGB tidak menemukan adanya efek-efek kesehatan yang merugikan babi-babi mungil yang sudah dihasilkan.
Sebaliknya, para saintis di IGB menemukan bahwa babi-babi mungil ternyata telah terbukti bermanfaat dalam kajian-kajian tentang sel-sel stem dan mikrobiota yang hidup dalam usus. Karena ukuran tubuh babi mungil lebih kecil, maka lebih mudah untuk mengganti bakteri-bakteri dalam usus-usus mereka. Sudah dipastikan juga bahwa babi-babi yang sudah dihasilkan dari teknik mengedit gen ini tetap bertubuh kecil bahkan hingga dewasa, tidak tumbuh menjadi babi besar yang beratnya bisa mencapai 100 kg.
Pada 23 September 2015, para pakar biotech berkumpul di Shenzhen, China, dalam suatu acara konferensi internasional. Dalam kesempatan itu, IGB mengungkapkan bahwa mereka akan menjual babi-babi mungil hasil teknik pengeditan gen sebagai hewan-hewan peliharaan dalam rumah. Ketika sudah dewasa, babi-babi mungil ini akan memiliki berat tubuh maksimal 15 kg. Selama acara konferensi, babi-babi mungil ini menarik perhatian banyak orang.
Supaya xenotransplantasi organ-organ hewan babi miniatur sukses dan aman bagi manusia resipien, teknik CRISPR digunakan.
Sudah ditemukan, pada 62 situs dalam genom sel-sel babi terdapat sekuen-sekuen DNA yang merupakan sisa-sisa virus laten yang masih dapat menimbulkan partikel-partikel virus yang akan menginfeksi ke dalam sel-sel tubuh manusia, dan ini akan mengakibatkan sistem-sistem kekebalan tubuh manusia diperlemah. Sisa-sisa virus dalam sel-sel babi ini dinamakan “Porcine Endogenous Retrovirus” atau PERV, yang keseluruhannya memiliki sebuah gen umum. Jika virus PERV dalam organ ginjal babi dapat dibuat tidak berdaya dan berhasil dihancurkan, dengan mengedit gen umum ini, organ ginjal babi ini dapat dengan aman ditransplantasi ke dalam tubuh manusia.
Dengan menggunakan teknik pengeditan gen CRISPR, sekuen-sekuen DNA yang berbahaya yang ada di dalam sel-sel organ ginjal babi pada 62 situs di dalam genom hewan ini dihancurkan; lalu selanjutnya organ ginjal ini dapat dengan aman ditransplantasi ke dalam tubuh manusia. Untuk mencegah lebih kuat lagi risiko penolakan transplan organ ginjal babi oleh sistem imun tubuh manusia, sejumlah gen manusia perlu ditambahkan ke babi donor karena gen-gen yang ditambahkan ini memproduksi protein-protein yang akan membantu pencegahan penolakan organ hewan asing oleh sistem kekebalan tubuh manusia.
Nah, langkah-langkah metode CRISPR yang sudah dibeberkan di atas, juga dijalankan pada Richard Slayman oleh para ilmuwan eGenesis.
Editing genetik telah memodifikasi 69 gen sang babi donor. Editing ini mencakup penghilangan 3 gen yang memproduksi 3 gula pada permukaan sel-sel babi. Ya, dihilangkan karena sistem imun manusia akan menyerang sel-sel yang membawa tiga gula tersebut, yang dipersepsi sebagai penanda-penanda khas suatu penyerbu asing ke tubuh manusia. Selanjutnya, ditambahkan 7 gen manusia ke babi donor lantaran gen-gen yang ditambahkan ini, sebagaimana sudah ditulis di atas, memproduksi protein-protein yang membantu mencegah penolakan atau penyerangan organ asing oleh sistem imun tubuh manusia.
Selain itu, ada 59 perubahan genetik yang telah dijalankan pada babi donor untuk menginaktivasi virus-virus yang ada di dalam genom babi. Perubahan genetik ini diperlukan untuk mencegah risiko virus-virus laten babi tersebut menjadi aktif ketika organ ginjal babi sudah berada dalam tubuh manusia, yang akan bisa "memperlemah" atau "melumpuhkan" sistem-sistem imun organisme lain penerima transplan organ-organ babi. Ya, lewat xenotransplantasi, patogen-patogen yang ada dalam tubuh babi donor dapat menginfeksi tubuh si penerima organ-organ hewan asing yang didonorkan ke manusia.
Firma eGenesis, karena itu, dengan teratur menguji apakah babi-babi yang mereka kembangbiakkan dan pelihara telah dihuni virus-virus laten yang dapat menimbulkan kegagalan fungsi organ-organ babi yang akan ditransplantasi ke manusia. Salah satu virus laten pada babi, yakni Cytomegalovirus, dapat dengan diam-diam berada dalam tubuh babi-babi inang.
Sampai saat ini, tidak terdeteksi adanya virus atau bakteri atau jamur yang aktif dalam tubuh babi yang ginjalnya telah ditransplantasi pada Slayman. Tetap ada kemungkinan patogen-patogen tersebut ada dalam hewan-hewan donor yang kelihatannya bebas patogen. Selanjutnya, lewat xenotransplantasi, patogen-patogen laten tersebut berkembangbiak dalam diri orang yang sistem imun mereka telah ditekan atau dilemahkan ("immunocompromised person").
Meski xenotransplantasi pada Slayman dinilai sukses dan aman, dia tetap diberi obat-obatan immunosupresan. Sejauh ini, tidak ada tanda-tanda organ ginjal babi yang telah ditransplantasi padanya ditolak oleh sistem imun tubuhnya.
Penutup
Ya, para ilmuwan berbagai bidang memang terpanggil untuk menyehatkan dan menyelamatkan kehidupan manusia, bahkan juga planet Bumi ini dan para penghuninya, lewat iptek yang terus-menerus berkembang maju. Kita patut berterimakasih kepada mereka, dan bersyukur kepada Tuhan Yang Maha Tahu, sumber dan tujuan ilmu pengetahuan.
Stay healthful.
ioanes rakhmat
* Editing mutakhir 12 April 2024
____________
/1/ Smriti Mallapaty & Max Kozlov, "First pig kidney transplant in a person: what it means for the future", Nature, 22 March 2024, https://www.nature.com/articles/d41586-024-00879-y.
/2/ Lihat National Kidney Foundation, "Xenotransplantation", NKF, 2024, https://www.kidney.org/atoz/content/xenotransplantation.
/3/ FDA, "Xenotransplantation", FDA, 03/03/2021, https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/xenotransplantation.
/4/ Lihat artikel BIO, "What is Biotechnology", Biotechnology 2024, https://biotech.seas.upenn.edu/what-is-biotechnology/.
/5/ Lihat UPenn, "What is Biotechnology", Master of Biotechnology, https://biotech.seas.upenn.edu/what-is-biotechnology/.
/6/ Untuk bagian ini, lihat juga Kelly Servick, "Gene-editing method revives hopes for transplanting pig organs into people", Science, 11 October 2015, http://news.sciencemag.org/biology/2015/10/gene-editing-method-revives-hopes-transplanting-pig-organs-people.
David Cyranoski, "Gene-edited 'micropigs' to be sold as pets at Chinese institute", Nature 526, 18 (01 October 2015), http://www.nature.com/news/gene-edited-micropigs-to-be-sold-as-pets-at-chinese-institute-1.18448.
